Impfung gegen coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Die klinischen Präsentationen von SARS-CoV‑2-Infektionen reichen von asymptomatischen bis hin zu letalen Verläufen, wobei das Risiko, im Fall einer Infektion schwer zu erkranken oder zu versterben, mit zunehmendem Alter deutlich ansteigt. Personen im Alter von 75 bis 84 Jahren haben bei vorliegender SARS-CoV‑2-Infektion ein 8fach erhöhtes Risiko für eine Hospitalisierung und ein 140-fach erhöhtes Risiko zu versterben als die Referenzgruppe (18 bis 29 Jahre). Für Personen ≥ 85 Jahren ist das Risiko sogar um das 10-Fache bzw. 330-Fache erhöht [4]. Auch Personen mit chronischen Grund- und Autoimmunerkrankungen, Krebspatienten, Patienten unter Immunsuppression, Menschen mit Diabetes und stark Übergewichtige sind stärker gefährdet [2]. Viele ältere Personen weisen zusätzlich einen oder mehrere dieser Risikofaktoren auf. Nichtpharmazeutische Interventionen können das Infektionsgeschehen bremsen, sind jedoch mit großen persönlichen, gesellschaftlichen und finanziellen Einschränkungen verbunden. Die effektivste Maßnahme, um schwere Erkrankungen zu verhindern, ist die Impfung.

Im Dezember 2020, weniger als ein Jahr nach der Identifizierung von SARS-CoV‑2, erhielten die ersten Impfstoffe gegen dieses Virus eine bedingte Zulassung in der Europäischen Union, und in vielen Ländern starteten breit angelegte Impfkampagnen.

Alle bisher zugelassenen Impfstoffe (Tab. 1) basieren auf dem ursprünglichen Virusstamm und werden intramuskulär (i.m.) verabreicht.

In Europa war der Wechsel von der ursprünglichen Viruspopulation zu Alpha (Anfang 2021), Delta (Sommer 2021) und Omicron (Jahreswechsel 2021/2022) relevant, wobei in den letzten Monaten nacheinander verschiedene Omicron-Subvarianten definiert wurden (BA.1, BA.2, BA.4, BA.5).

Es wurde in einer Vielzahl von Studien gezeigt, dass impfinduzierte Antikörper speziell die neueren Virusvarianten weniger effektiv neutralisieren können [17, 21]. Eine rezente Studie belegt, dass Antikörper, die durch Impfung oder Infektion mit einer der früheren Varianten induziert wurden, die Omicron-Variante deutlich schlechter neutralisieren können. Im Gegensatz zu den anderen Varianten ist für die Neutralisierung von Omicron die 3. Impfdosis essenziell [8]. Die Virusvariante, die in dieser Studie untersucht wurde, wurde in der Zwischenzeit als BA.1 klassifiziert. In den wenigen Monaten seit der Veröffentlichung setzen sich in vielen Ländern BA.4/BA.5 durch und verdrängen frühere Omicron-Varianten. Auch die Antikörper, die nach einer Impfung und zusätzlicher Infektion mit Omicron BA.1 gebildet werden, können BA.4 und BA.5 nicht vollständig neutralisieren [3]. Es muss also mit Reinfektionen auch nach erst kürzlicher Infektion mit BA.1 gerechnet werden.

In einer Studie aus den USA, die die Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe bis zu 8 Monate nach der Impfung analysierte, sank diese gegen eine Infektion mit SARS-CoV‑2 (asymptomatisch und symptomatisch) im Beobachtungszeitraum von über 90 % auf 70–80 % ab. Die Wirksamkeit war in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre nur geringfügig niedriger. Im Beobachtungszeitraum wurde die ursprüngliche Virusvariante zunächst von Alpha und diese dann von Delta abgelöst. Im Gegensatz dazu beträgt die Wirksamkeit gegen Hospitalisierung nahezu konstant rund 90 % und ist ebenfalls für Personen über 65 Jahren nur geringfügig niedriger [18]. Personen, bei denen die Impfung mit 2 Dosen mRNA-Impfstoff mehr als 6 Monate zurückliegt, sind deutlich besser gegen die Delta-Variante geschützt als gegen Omicron. Hier beträgt der Schutz gegen Hospitalisierung nur 57 %. Die 3. Dosis eines mRNA-Impfstoffs erhöht die Schutzwirkung gegen eine Hospitalisierung auf 94 % (Delta) bzw. 90 % (Omicron). Allerdings war der Beobachtungszeitraum nach der 3. Dosis in dieser Studie relativ kurz [23]. In einer Studie aus Katar wurde die Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe gegen Omicron BA.1 und BA.2 untersucht. Diese Studie bestätigt die hohe Wirksamkeit gegen schwere Erkrankungen und Hospitalisierung, obwohl die Wirksamkeit gegen eine Infektion mit Omicron nach 2 Dosen gering ist und nur durch die 3. Dosis verbessert wird [6]. Metaanalysen und systematische Reviews gibt es bisher hauptsächlich für die Delta-Variante [15], und die aktuellen klinischen Daten beziehen sich auf Omicron BA.1 und BA.2. Mit ähnlichen Studien zu BA.4 und BA.5 kann in Kürze gerechnet werden.

Zusammenfassend kann geschlussfolgert werden, dass die Konzentrationen der neutralisierenden Antikörper im Laufe der Zeit abnehmen und ihre Wirksamkeit gegenüber Virusvarianten reduziert ist. Die klinische Wirksamkeit der Impfung gegen asymptomatische und mild symptomatische Infektion nimmt ebenfalls mit der Zeit ab und ist gegenüber Virusvarianten deutlich verringert. Ähnliches gilt auch für die Schutzwirkung einer durchgemachten Infektion gegenüber der Reinfektion. Die Wirksamkeit der Impfung gegen schwere Erkrankungen, Hospitalisierung und Tod ist jedoch langlebiger und auch gegenüber Virusvarianten gegeben.

Nationale Impfstrategien unterscheiden sich im Detail und werden laufend an die epidemiologische Situation, neue Varianten und aktuelle Studienergebnisse angepasst. Deshalb wird für die jeweils aktuell gültigen Empfehlungen auf die nationalen Gremien und deren Publikationen verwiesen (Tab. 3) und im Folgenden lediglich ein Überblick über die grundlegenden Prinzipien gegeben.

BNT162b2, mRNA-1273 und AZD1222 wurden zunächst als Impfserie mit je 2 Dosen im Abstand weniger Wochen verabreicht. Der Impfstoff Ad26.COV2 wurde ursprünglich als Einzeldosis zugelassen und eingesetzt. Es zeigte sich jedoch bald, dass der Schutz – speziell gegen die Delta-Variante – nach nur einer Dosis unzureichend ist, und es erfolgte in vielen Ländern die Empfehlung, 4 Wochen nach der ersten Dosis Ad26.COV2 eine weitere Dosis, präferenziell eines mRNA-Impfstoffs, zu verabreichen. Im Spätsommer/Herbst 2021 folgten die ersten Empfehlungen für die 3. Impfdosis, zunächst wieder für ältere Erwachsene und Risikogruppen, im weiteren Verlauf für alle. Bei der Definition des optimalen Zeitpunkts für die 3. Dosis stehen sich epidemiologische (z. B. Beginn einer Infektionswelle) und immunologische Überlegungen (längere Abstände für optimale Booster-Antwort) gegenüber. In vielen Ländern wurde zunächst empfohlen, die 3. Dosis 4 bis 6 Monate nach der 2. Dosis zu verabreichen. Inzwischen wird für die mRNA- und Adenovirus-Vektor-Impfstoffe ein 2 + 1 Impfschema (3 Dosen mit zunächst einigen Wochen und dann 6 Monaten Abstand) als vollständige Grundimmunisierung angesehen. Ende 2021 erfolgte die bedingte Zulassung des Impfstoffs NVX-CoV2373, der ebenfalls zunächst in 2 Dosen im Abstand weniger Wochen verabreicht wird, und damit steht auch ein Proteinimpfstoff zur Verfügung. Eine 3. Dosis wird auch für diesen Impfstoff notwendig sein. Die Empfehlung dazu wird erfolgen, wenn ausreichende Daten zur Verfügung stehen. Speziell für den Schutz vor Virusvarianten ist die 3. Dosis entscheidend, weil die Antikörperkonzentrationen durch diese Auffrischung nicht nur erhöht werden, sondern auch eine breitere Immunantwort induziert wird [7, 20].

Derzeit wird eine 4. Dosis, wiederum 6 Monate nach der 3. Impfung in einigen Ländern für Risikopatienten, speziell auch für ältere Erwachsene, empfohlen. In Anbetracht der aktuell steigenden Fallzahlen (Juli 2022) wird diese Empfehlung in der nahen Zukunft voraussichtlich auf weitere Personengruppen ausgedehnt werden.

Seit dem Auftreten der Omicron-Variante und ihrer Fähigkeit, die bestehende Immunantwort besser zu umgehen, wird intensiv über variantenspezifische, angepasste Impfstoffe diskutiert. BioNTech/Pfizer, Moderna und Novavax arbeiten an angepassten Impfstoffen. Dabei werden sowohl Präparate, die nur die Omicron-Variante enthalten, als auch Kombinationen aus Omicron und ursprünglichem Impfstoff getestet. In einer Studie wurde Personen, die bereits 3 Dosen mRNA-1273 erhalten hatten, als 4. Dosis entweder nochmals mRNA-1273 (nur ursprüngliche Variante) oder mRNA-1273.214 (ursprüngliche Variante und Omicron) verabreicht. Die Antikörperantworten gegen die Omicron-Variante waren nach dem bivalenten Booster 1,75fach höher, während die Immunantworten gegen die ursprüngliche Variante vergleichbar waren [5]. BioNTech/Pfizer und Novavax berichten bisher nur in Pressemitteilungen über vielversprechende Ergebnisse ihrer Omicron- oder bivalenten Booster-Impfstoffe.

Allerdings beruhen all diese Impfstoffkandidaten auf der Omicron-Variante BA.1, die in der Zwischenzeit schon wieder verdrängt wurde. Trotzdem sprachen sich die Weltgesundheitsorganisation [26] und das Beratungskomitee der Food and Drug Administration (FDA, USA) [10] im Juni 2022 dafür aus, in Zukunft die Omicron-Variante in Impfstoffen zu berücksichtigen. Wenige Tage später folgte eine Mitteilung der FDA, die Impfstoffherstellern dazu rät, für modifizierte Impfstoffe den bisherigen Komponenten eine an BA.4/5 angepasste Variante hinzuzufügen und so bivalente Impfstoffe (ursprüngliche Variante + BA.4/5) zu generieren [19]. Es bleibt abzuwarten, wie sich diese Entwicklung fortsetzt, und welche Impfstoffe zum Einsatz kommen werden.